Forschung
Die Mission der Carter Foundation ist es, die Entwicklung von Therapien und Behandlungen für Kinder mit Hereditärer Spastischer Paraplegie (HSP) zu ermöglichen. Derzeit konzentriert sie sich auf die zwei häufigsten Formen von HSP, SPG3A und SPG4, mit Schwerpunkt auf Mutationen mit frühem Beginn und oft de-novo-Bedingungen.
Das Ziel der Stiftung ist es, die Lücke zwischen dem grundlegenden zellulären und genetischen Verständnis dieser Erkrankungen und der Entwicklung von Therapien zu schließen. Dies wird als Translationale Medizin bezeichnet. Dies bedeutet, das aktuelle Grundlagenwissen über diese Erkrankungen zu nutzen und therapeutische Hypothesen in lebenden Tiermodellen zu validieren. Mit einem reproduzierbaren Tiermodell können biopharmazeutische Unternehmen und Institute formelle therapeutische Entwicklungen und klinische Studien durchführen.
In diesem Video diskutieren Dr. Blackstone und Dr. Avellone die neuesten Entwicklungen des Forschungsprogramms der Carter Foundation, das die folgenden vier therapeutischen Hypothesen im SPG3A-Mausmodell, entwickelt bei Jackson Laboratories, untersucht:
– Lipidmodulationsmittel
– Hemmung des Bone Morphogenic Protein (BMP)-Signalwegs
– Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapien
– Fortgeschrittene Genbearbeitung (Base Editing)
Erwarteter Zeitrahmen: 1-2 Jahre. Sobald vielversprechende frühe Ergebnisse festgestellt werden, ist geplant, parallel dazu Gespräche mit relevanten biopharmazeutischen Unternehmen und Instituten aufzunehmen.
Dr. Craig Blackstone ist Leiter der Abteilung für Bewegungsstörungen am Massachusetts General Hospital (MGH) und Professor für Neurologie an der Harvard Medical School. Vor seinem Wechsel zum MGH im Jahr 2020 verbrachte Dr. Blackstone 20 Jahre bei den National Institutes of Health, zuletzt als leitender Forscher und Leiter der Zellbiologie-Abteilung innerhalb der Neurogenetik-Abteilung. Unter seiner Leitung untersuchte seine Gruppe die zellulären und molekularen Mechanismen von erblichen Bewegungsstörungen. Er ist einer der weltweit führenden Forscher auf diesem Gebiet.
Dr. Joseph Avellone, ein pensionierter Chirurg und Gesundheitsmanager, hat einen Enkel, Carter, der an de-novo-komplexem SPG3A leidet. Zusammen mit anderen Familienmitgliedern gründete er die Carter Foundation für neurologische Forschung.
Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari vom Boston Children’s Hospital erstellt ein Register aller Hereditären Spastischen Paraplegien mit Kindheitsbeginn (Register und Naturgeschichtsstudie für früh beginnende Hereditäre Spastische Paraplegie).
Naturgeschichtsstudien sind für seltene Krankheiten von entscheidender Bedeutung. Ohne sie werden keine Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sein. Zukünftige klinische Studien zu Heilmitteln für HSP im Kindesalter, einschließlich solcher, die aus dem Forschungsprogramm der Carter Foundation für neurologische Forschung hervorgehen könnten, werden wahrscheinlich auf dieses Register angewiesen sein.
Die Studie sucht weltweit noch Teilnehmer. Stand August 2022 hatte das Register nur 11 SPG3A-Fälle.
Wenn Sie SPG3A haben und sich noch nicht registriert haben, empfehlen wir dringend, Kontakt mit
Amy Tam, der Studienkoordinatorin, per E-Mail aufzunehmen:
amy.tam@childrens.harvard.edu
Die Teilnahme ist KOSTENLOS und umfasst eine einstündige Zoom-Beratung mit Dr. Darius.
Einschlusskriterien:
- Beginn der Symptome einer Hereditären Spastischen Paraplegie vor dem 18. Lebensjahr
- Derzeitiges Alter unter 30 Jahren
- Vorhandensein von Varianten in HSP-bezogenen Genen und/oder ein Verwandter mit einer solchen Diagnose
Dr. Craig Blackstone vom Massachusetts General Hospital in Boston ist einer der führenden Forscher im Bereich HSP, insbesondere SPG3A.
In Zusammenarbeit mit der Carter Foundation für neurologische Forschung testet er sowohl in vitro als auch in vivo Modelle, verschiedene Wirkstoffverbindungen und Gentherapiemethoden, um in naher Zukunft klinische Studien für Kinder mit de-novo-SPG3A zu entwerfen.
Sie können die Präsentation von Dr. Blackstones Forschung hier ansehen, beginnend bei Minute 24:32: https://videocast.nih.gov/watch=44694
Hier ist ein Schnappschuss aus seiner Präsentation:
Dr. Blackstone und die Carter Foundation werden sich bei der Gestaltung zukünftiger klinischer Studien auf die HSP-Naturgeschichtsstudie des Boston Children’s Hospital (oben beschrieben) stützen.
Forscher Julian E. Alecu, Afshin Saffari, Catherine Jordan, Siddharth Srivastava, Craig Blackstone, Darius Ebrahimi-Fakhari führten eine Querschnittsanalyse von 537 SPG3A-Patienten durch, darunter 31 mit de-novo-ATL1-Varianten.
Sie stellten fest, dass bestimmte Varianten, die sich in einem dreidimensionalen Mutationscluster befinden, schwerere Symptome verursachen, die über reine HSP hinausgehen, die nur die unteren Gliedmaßen betrifft. Zu den komplexeren Symptomen gehören neuroentwicklungsbedingte Anomalien, Spastik der oberen Gliedmaßen, bulbäre Symptome (Dysarthrie, Dysphagie usw.), periphere Neuropathie und Auffälligkeiten in der Bildgebung des Gehirns.
Die in diesem Cluster identifizierten Varianten sind Ala350, Arg403, Arg415, Arg416, Asn355, Gly409, Gly410, Leu401, Lys407, Met347, Met408, Phe413, Pro344, Ser346, Ser398, Ser414, Tyr417, Val405.
Ihre Ergebnisse etablieren eine Genotyp-Phänotyp-Beziehung für ATL1-Mutationen. Dieser Mutationscluster wird zukünftige Behandlungsoptionen informieren.
Sie können den Abstract hier lesen.
