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La mission de la Fondation Carter est de permettre le développement de thérapies et de traitements pour les enfants atteints de paraplégie spastique héréditaire (PSH). Elle se concentre actuellement sur les deux formes les plus courantes de PSH, SPG3A et SPG4, avec un accent particulier sur les mutations à début précoce et souvent des conditions de novo.
L’effort de la Fondation vise à combler l’écart entre la compréhension cellulaire et génétique de base de ces conditions et le développement de thérapies. Cela s’appelle la médecine translationnelle. Cela signifie prendre la compréhension scientifique de base actuelle de ces conditions et prouver des hypothèses thérapeutiques dans des modèles animaux vivants. Avec un modèle animal reproductible, les entreprises biopharmaceutiques et les instituts peuvent entreprendre un développement thérapeutique formel et des essais cliniques.
Dans cette vidéo, les docteurs Blackstone et Avellone discutent des derniers développements du programme de recherche de la Fondation Carter, qui étudie les quatre hypothèses thérapeutiques suivantes dans le modèle murin SPG3A développé par Jackson Laboratories :
– Agents de modulation lipidique
– Inhibition de la voie de signalisation des protéines morphogénétiques osseuses (BMP)
– Thérapies par oligonucléotides antisens (ASO)
– Édition génétique avancée (édition de bases)
Délai prévu : 1 à 2 ans. Cependant, dès que des résultats précoces prometteurs seront observés, le plan est d’entamer des discussions avec les entreprises biopharmaceutiques et les instituts concernés en parallèle.
Dr. Craig Blackstone est le chef de la division des troubles du mouvement au Massachusetts General Hospital (MGH) et professeur de neurologie à la Harvard Medical School. Avant de rejoindre le MGH en 2020, le Dr. Blackstone a passé 20 ans aux National Institutes of Health, occupant finalement le poste de chercheur principal et chef de la section de biologie cellulaire au sein de la branche de neurogénétique. Sous sa direction, son groupe a étudié les mécanismes cellulaires et moléculaires des troubles du mouvement héréditaires. Il est l’un des principaux chercheurs mondiaux dans ce domaine.
Dr. Joseph Avellone, chirurgien retraité et cadre de santé, a un petit-fils, Carter, qui souffre de SPG3A complexe de novo. Avec d’autres membres de la famille, il a fondé la Fondation Carter pour la recherche neurologique.
Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari de l’Hôpital pour enfants de Boston construit un registre de toutes les paraplégies spastiques héréditaires à début pédiatrique (Registre et étude sur l’histoire naturelle de la paraplégie spastique héréditaire à début précoce).
Les études sur l’histoire naturelle sont cruciales pour les maladies rares. Sans elles, les options de traitement ne seront pas disponibles. Les futurs essais cliniques liés aux traitements de la PSH pédiatrique, y compris ceux qui pourraient découler du programme de recherche de la Fondation Carter pour la recherche neurologique, dépendront probablement de ce registre.
L’étude recherche encore des participants à l’échelle mondiale. En août 2022, le registre ne comptait que 11 cas de SPG3A.
Si vous avez SPG3A et que vous n’êtes pas encore inscrit, nous vous recommandons vivement de contacter
Amy Tam, la coordinatrice de l’étude, par e-mail :
amy.tam@childrens.harvard.edu
La participation est GRATUITE et comprend une consultation d’une heure par Zoom avec le Dr. Darius.
Critères d’inclusion :
- Apparition des symptômes de la paraplégie spastique héréditaire avant l’âge de 18 ans
- Âge actuel inférieur à 30 ans
- Présence de variantes dans les gènes liés à la PSH et/ou un proche avec un tel diagnostic
Le Dr. Craig Blackstone du Massachusetts General Hospital à Boston est l’un des principaux chercheurs sur la PSH, en particulier sur SPG3A.
En collaboration avec la Fondation Carter pour la recherche sur les maladies neurologiques, il teste, à la fois sur des modèles in vitro et in vivo, divers composés pharmacologiques et méthodes de thérapie génique dans le but de concevoir des essais cliniques pour les enfants atteints de SPG3A de novo dans un avenir proche.
Vous pouvez regarder la présentation de la recherche du Dr. Blackstone ici, à partir de la minute 24:32 : https://videocast.nih.gov/watch=44694
Voici un extrait de sa présentation :
Le Dr. Blackstone et la Fondation Carter s’appuieront sur l’étude sur l’histoire naturelle de la PSH de l’Hôpital pour enfants de Boston (décrite ci-dessus) pour concevoir tout futur essai clinique.
Les chercheurs Julian E. Alecu, Afshin Saffari, Catherine Jordan, Siddharth Srivastava, Craig Blackstone et Darius Ebrahimi-Fakhari ont effectué une analyse transversale de 537 patients atteints de SPG3A, dont 31 présentaient des variantes de novo d’ATL1.
Ils ont identifié que certaines variantes, situées dans un groupe de mutations tridimensionnel, entraînent des symptômes plus graves qui vont au-delà de la PSH pure affectant uniquement les membres inférieurs. Les symptômes plus complexes incluent des anomalies neurodéveloppementales, une spasticité des membres supérieurs, des symptômes bulbaires (dysarthrie, dysphagie, etc.), une neuropathie périphérique et des anomalies à l’imagerie cérébrale.
Les variantes identifiées dans ce groupe sont : Ala350, Arg403, Arg415, Arg416, Asn355, Gly409, Gly410, Leu401, Lys407, Met347, Met408, Phe413, Pro344, Ser346, Ser398, Ser414, Tyr417, Val405.
Leurs découvertes établissent une relation génotype-phénotype pour les mutations d’ATL1. Ce groupe de mutations guidera les options de traitement futures.
Vous pouvez lire le résumé ici.
