Pesquisa
A missão da Fundação Carter é possibilitar o desenvolvimento de terapias e tratamentos para crianças com Paraplegia Espástica Hereditária (HSP). Atualmente, ela se concentra nas duas formas mais comuns de HSP, SPG3A e SPG4, com ênfase em mutações de início precoce e, frequentemente, condições de novo.
O esforço da Fundação é preencher a lacuna entre a compreensão celular e genética básica dessas condições e o desenvolvimento de terapias. Isso é chamado de Medicina Translacional. Isso significa usar o entendimento científico básico atual dessas condições e testar hipóteses terapêuticas em modelos animais vivos. Com um modelo animal reproduzível, empresas biofarmacêuticas e institutos podem realizar o desenvolvimento terapêutico formal e ensaios clínicos.
Neste vídeo, os doutores Blackstone e Avellone discutem os mais recentes desenvolvimentos do Programa de Pesquisa da Fundação Carter, que está estudando as seguintes quatro hipóteses terapêuticas no modelo de camundongo SPG3A desenvolvido nos Laboratórios Jackson:
– Agentes de modulação lipídica
– Inibição da via de sinalização de Proteína Morfogênica Óssea (BMP)
– Terapias com Oligonucleotídeos Antissenso (ASO)
– Edição genética avançada (edição de bases)
Prazo esperado: 1 a 2 anos. No entanto, assim que resultados iniciais promissores forem observados, o plano será iniciar discussões com empresas biofarmacêuticas e institutos relevantes em paralelo.
Dr. Craig Blackstone é o chefe da Divisão de Distúrbios do Movimento no Massachusetts General Hospital (MGH) e professor de Neurologia na Harvard Medical School. Antes de ingressar no MGH em 2020, o Dr. Blackstone passou 20 anos nos National Institutes of Health, onde foi, por último, Investigador Sênior e Chefe da Seção de Biologia Celular dentro do Ramo de Neurogenética. Sob sua liderança, seu grupo investigou os mecanismos celulares e moleculares dos distúrbios do movimento hereditários. Ele é um dos principais pesquisadores do mundo nesse campo.
Dr. Joseph Avellone, cirurgião aposentado e executivo de saúde, tem um neto, Carter, que sofre de SPG3A complexo de novo. Junto com outros membros da família, ele fundou a Fundação Carter para Pesquisa Neurológica.
Dr. Darius Ebrahimi-Fakhari do Hospital Infantil de Boston está construindo um registro de todas as Paraplegias Espásticas Hereditárias de início pediátrico (Registro e Estudo de História Natural para Paraplegia Espástica Hereditária de Início Precoce).
Estudos de história natural são cruciais para doenças raras. Sem eles, opções de tratamento não estarão disponíveis. Ensaios clínicos futuros relacionados a curas para HSP pediátrica, incluindo aqueles que podem surgir do programa de pesquisa da Fundação Carter para Pesquisa Neurológica, provavelmente dependerão deste registro.
O estudo ainda está buscando participantes globalmente. Em agosto de 2022, o registro tinha apenas 11 casos de SPG3A.
Se você tem SPG3A e ainda não se registrou, recomendamos fortemente que entre em contato com
Amy Tam, a coordenadora do estudo, por e-mail:
amy.tam@childrens.harvard.edu
A participação é GRATUITA e envolve uma consulta de 1 hora via Zoom com o Dr. Darius.
Critérios de inclusão:
- Início dos sintomas de paraplegia espástica hereditária antes dos 18 anos
- Idade atual inferior a 30 anos
- Ter variantes em genes relacionados ao HSP e/ou um parente com tal diagnóstico
O Dr. Craig Blackstone, do Massachusetts General Hospital em Boston, é um dos principais pesquisadores em HSP, especificamente em SPG3A.
Em colaboração com a Fundação Carter para Pesquisa de Doenças Neurológicas, ele está testando, tanto em modelos in vitro quanto in vivo, vários compostos farmacológicos e métodos de terapia genética com o objetivo de projetar ensaios clínicos para crianças com SPG3A de novo em um futuro próximo.
Você pode assistir à apresentação da pesquisa do Dr. Blackstone aqui, a partir do minuto 24:32: https://videocast.nih.gov/watch=44694
Aqui está um trecho de sua apresentação:
O Dr. Blackstone e a Fundação Carter dependerão do Estudo de História Natural do HSP do Hospital Infantil de Boston (descrito acima) para projetar quaisquer ensaios clínicos futuros.
Os pesquisadores Julian E. Alecu, Afshin Saffari, Catherine Jordan, Siddharth Srivastava, Craig Blackstone e Darius Ebrahimi-Fakhari realizaram uma análise transversal de 537 pacientes com SPG3A, incluindo 31 com variantes de novo do ATL1.
Eles identificaram que certas variantes, localizadas dentro de um cluster de mutações tridimensional, causam sintomas mais graves que vão além do HSP puro, que afeta apenas os membros inferiores. Os sintomas mais complexos incluem anormalidades do neurodesenvolvimento, espasticidade dos membros superiores, sintomas bulbares (disartria, disfagia, etc.), neuropatia periférica e anormalidades em imagens cerebrais.
As variantes identificadas neste cluster são: Ala350, Arg403, Arg415, Arg416, Asn355, Gly409, Gly410, Leu401, Lys407, Met347, Met408, Phe413, Pro344, Ser346, Ser398, Ser414, Tyr417, Val405.
Suas descobertas estabelecem uma relação genótipo-fenótipo para as mutações do ATL1. Este cluster de mutações informará as opções de tratamento futuras.
Você pode ler o resumo aqui.
